张文刚:赢得一役

赢得一役

张文刚

11/28/2020-12/1/2020

我以前有一篇文章题目危言耸听,说这抗疫是WWIII, 就像第三次世界大战。如果今天停战,美国的形势,就是输了这场对病毒的战争。但mRNA 疫苗研发成功,美国赢了漂亮一次战役,其结果好得令人不敢相信,一扫满天阴霾,让美国的抗萨二新冠大战,不致于完败,而有惨胜的希望。

大流行搞到今天这个地步,大家都知道,制伏萨二SARS-CoV-2,让生活回归常态,只有靠群体免疫。实现群体免疫,又不想多死人,只有靠疫苗。而不管用什么方法制备疫苗,前提是要成功分离病毒,克隆病毒基因,这部分工作是中国科学家完成的。武汉在2019年12月29日分离病毒,二周以后,今年1月13日就与全世界分享了萨二核苷酸序列,为全世界的疫苗制备奠定了基础。相比之下,萨一世的基因是美国人克隆的,中国17年来的进步,这是一个标志。

而且,中国这个知识分享完全是无偿的。回顾一下历史,这不是一件寻常的事情。说一件当年在分子生物学领域闹的纷纷扬扬的故事,法国最先拿到HIV病毒,美国的Gallo加洛几乎同时也证明HIV与AIDS关系。Gallo访法在巴斯特所证实两个实验室发现的是同一病毒,得到消息,美国卫生部长急招加洛回美,抢先发布消息,申请专利,引发美法两国三年争执,最后总统里根和密特郎出面,才达成共识,二国共有,协议共同向任何基于HIV基因开发的检测收专利费15年。当然,这笔钱后来主要用来成立世界爱滋病研究基金,还是用回到了正道。毕竟人类再伟大的发现,也不过是上帝宝匣中翻找出来的一物。

经过多年研究,用mRNA制作疫苗,理论技术已经基本成熟,但就差一场实战来证明。去年12月底,传出武汉不明肺炎发作消息,Pfizer 和Moderna摩登啦公司立即启动预案,摩拳擦掌,核酸序列一公布,馬上投入疫苗研发。不约而同,两公司疫苗的目标,都锁定武汉石正丽等在萨斯SARS研究中证明的,在冠状病毒感染中起关键作用的棘突蛋白。仅仅经过6个多月努力,两家的mRNA疫苗在7月先后进入临床试验,从启动项目,到今天,总共十一个月工夫,托总统无能之福,有的是易感人群用于临床试验,已经有了七万多人的三期临床资料,证明能够防感染,防重症,而没有严重付作用,特别是没有出现抗体增强免疫现象,效果非常理想。两者相比,摩登娜的似乎更胜一筹,因为不象辉瑞疫苗,要负70度冷冻运输,要用前分装,而且分装以后只有几个小时的有效时间,必须尽快使用。但摩登娜公司的生产能力不如辉瑞一半。这种情况下,国家应该出面,协调两家,甚至设法让摩登娜与辉瑞分享自己疫苗包装的决窍Knowhow ,让美国和世界更快,更方便的用上疫苗。不过,目前的当局以泥菩萨之身,可能没有闲心管这些"小事"。

两家公司都表示准备好了大量供应,现在就等FDA认证批准。FDA坚持要至少看到二个月无严重付作用,才考虑放行。考虑到一般疫苗上市要数以年计的时间,这已经是法外开恩,快得不能再快了。FDA为美国的规范用药,保障药品安全,立下汗马功劳,是说一不二,非常有权威的机构。但在今年,面对新冠大流行,乱了阵脚,屈于行政压力,先是沒有证据批准羟氯喹,后是无足够证据批准使用复合(新冠恢复病人)血浆,坏了名声,这次更加事关重大,不敢造次,但愿这次能够把好关。

人造mRNA疫苗的成功,为mRNA医药用于其它方面打开了大门,不仅是疫苗,抗肿瘤,抗感染,制药,等等,都有应用潜力。比如,MRSA感染,一直有担心,万一出现耐万古霉素菌株怎么,mRNA抗菌说不定是一个办法。发现mRNA应用意义,决不亚于今年得诺奖的Crisper ,匈牙利裔美国人Katalin Kariko 博士和她在U·pen的合作者Dew Weissman 得诺奖应该是大概率事件。

问题是,这样的科技发现,为什么又是在美国?

Kariko 和 Weissman 的主要贡献,首先,是发现了为什么机体不对自身的mRNA发动攻击的机理,用pseudouridine假尿嘧啶代替尿嘧啶,修饰人工合成mRNA,躲开宿主对外来mRNA的防御机制,几年后又纳米脂质包装合成mRNA,解决了递送工具问题,使以后的一切进展成为可能,但如果没有后续发展证明实用价值,就不可能象今天一样,成为一项万众瞩目的科研成果。

2005年,Kariko的系列文章引起斯坦福大学博士后,从事干细胞研究的加拿大人Derrick Rossi 的极大兴趣,想用Kariko的办法,避开目前用胚胎材料进行研究的有关限制,制造胚胎干细胞,并且获得初步成功。2009年,Rossi已经转到哈佛,有了自己的实验室,初步成功兴奋之余,把自己的想法与同事Tim Springer 分享,Tim 立即嗅出其中的钱味,联系MIT麻省理工学院生物医学工程系教授,也是成功的风险投资人Robert Langer,并在2010年有了三人面谈。二小时的会议使Langer立即意识到其中巨大商业价值,回家告诉太太,要搞一个历史上最伟大的公司。三天后,Ross又向风投家Noubar Afeyan 做了同样陈述。仅仅过了几个月Moderna 公司成立,上面提到的都是发起人,公司名字就是Modified 与RNA 合并成的新字。

在德国, Ugur Sahin 和太太都是免疫疗法笃信者,获得风投基金,成立了BioNTech , 这名字一看就是英文"生物新技术"的缩写。这家公司也盯上了mRNA,2013年,还延揽Kariko担任副总,帮助发展mRNA药物。这两家公司都风光上市多年,但在拿出赚得到钱的产品上都遇到麻烦,直到这次萨二问世。BioNTech有几个侯选药用mRNA需要临床试验,不象Moderna单干,BioNTech釆取与成熟生物大公司合作开发的策略,其中一个合作者就是Pfizer。这次Pfizer凭借其强大的疫苗生产和临床试验能力,抢先Moderna 一步公布结果,很可能是FDA认证的,也是全世界第一个新冠疫苗,证明BioNTech的策略是有道理的。

人工合成mRNA疫苗再次展现了美国无比强大的科研及科研成果转化能力。从Kariko一众科研人员,看准目标,毕生钻研一个课题,三十年锲而不舍,到Sahin ,RoSSi这类科学家,视野开阔,随时准备着跨界,把别人的科研突破,用到自己的领域,一有机会就找钱开公司,到Langer , Afeyan 这样的风投资本能人,不仅能嗅到钱味,还以拿得出造福人类的产品为己任,加上科技公司管理运作人才,所有这一切构成了一个庞大的体系,形成一种文化,是美国科技成功的基石。mRNA疫苗开发成功,岂只是在国际竞争中赢得漂亮一役,简直就是科学救了美国。

中国要当强国,必须学会,复制和发展出自己的这一整套东西。但牵涉到文化层面的东西,沒有几代人不行。而中国现在最紧要的,恐怕还是行稳的问题,至少科研不搞假,发文章不抄袭,开公司不只是为了圈钱。这里头没有什么窍门,只有纪律,一旦发现造假,不说一振出局,至少应该一振降级,再造假,再降级。不然的话,不能行稳,何以致远?一个课题组,一个实验室,一个学校医院,领导不能用烂人。用了烂人,堂堂头号世界大国奈何不得一个病毒,被搞得鸡飞狗跳,民不聊生。任何一个行业,要搞好,最怕出系统错误。中国现在以培养医生科学家为目的的专硕就是这么一个系统错误。道理很简单,要硕士水平的研究人员,本科之后还得二到三年,要培养主治医师水平的临床医师,得三年,要培养双料人材,两者相加起码五到六年,一个国家教育体系,三年时间的专业硕士学习,要培养成临床主治医师加能搞科研的硕士,这不是系统地提倡搞假?中美这次在疫苗开发方面,颇此心照不宣,是一场暗战。十多个月时间内,睁眼这场活报剧,看得人血脉贲张。中国走的稳健路线,已经有很好的成绩,但实事求实讲,没有赶上合成mRNA疫苗代表的美国科研水平。以后再有机会竞赛,靠专硕这种体系培养的人,能有什么结果?这样明显错误的系统错误不改正,这里到底有谁得益,我看不懂!

过去几天,美国新增病例数稍减,大选造势弄出来的高峰大概在掉头下行,而感恩节旅行和家庭聚会是不是会引发高峰,还是未知数。全国ICU占床位75%,八万多人新冠住院,加州病例数过去一二周增加80%,新冠住院病人数翻番,令州长正在考虑是否再次SIP封城。我所在的两家医院,ICU全满。我们一个病人心跳骤停,抢救过来以后,需要紧急冠状动脉搭桥,因为没有ICU床位,从周一等到周四才得到手术。感觉疫苗正在与疫情赛跑!十二月十号,FDA就要开会决定人工合成mRNA疫苗命运。但多数人认为,这只是官样文章,除非两家都有些不为人知的内幕。就算有些付作用不良反应,相对于每天上千人死亡,经济半停摆状态,批准疫苗使用应该是利大于弊。想到明年一二月份就有可能打上疫苗,就感到莫名兴奋,终于不但看到了黑暗隧道尽头的光亮,而且知道了这隧道的长度,明年恢复旅行有望。

FDA认证通过,也只是大流行结局的开始。听UCSF的新冠讲座,问题仍然不少,疫苗转运分发是一个,谁先打是一个,感染过新冠的打不打育苗?专家回答是应该打,因为不能保证轻症发展出足够免疫力。打过疫苗是否就旅游无碍?不一定,这个要由卫生行政主管当局决定。

付作用,长期效果?没有人知道。因为这个疫苗与萨二一样,太年轻了。

打了mRNA疫苗是否能完全免于感染?至少两家公司的资料给出正面回答。但是,如果人群因这种针对棘突的抗体产生群体免疫,逼迫萨二筛选突变,改变棘突结构,是不是就不致病了?也不一定,萨二还有其它结构可以攻击人类。比如最近中国四军医大陈志南等发现萨二也能通过CD147-spike protein发动攻击。这个途径可能与新冠临床表现出来的淋巴细胞系统受抑直接相关。这就有点可怕了!该不会进化成类艾滋病毒?
SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein。Ke Wang⋯ Zhi-Nan Chen,doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345 
还有,这两种mRNA疫苗引入后,产生的棘突蛋白是以什么形式在体内做为抗原呈递的?如果是在某种细胞的表面呈递抗原,那么这些细胞不会躺着中枪,产生严重副作用?现在的资料看来,这种可能性不大。那么抗原呈递是分泌型?这就有意思了,如果游离的棘突蛋白可以作为完整抗原,激发如此强烈的免疫反应,那么,为什么不能用基因工程的办法,合成棘突蛋白当作疫苗,就如像乙肝病毒表面抗原用基因工程制备,当作疫苗一样,那不是更简单省事儿?没有这么做恐怕早就有答案,笔者孤陋寡闻而已,或者,研究还没到那一步。
白宫换了人是不是不一样,谁也不知道,但怎么也不会比现在糟吧!就看新当局怎么用好这赢得的一役。

虞美人
裂白扯谎知多少,千万人信了。推特夜夜发疯风。白宫不堪回首病毒中。
一肚坏水应犹在,只是金发改。问君能有几多仇,恰似波特马克水东流。

浣溪沙
一朝天子臣一批,年年白宫旧亭台。疫泣声中几人回?无可奈何川普去,似曾相识白登来。逐去海湖独徘徊。